新知｜“跑赢”癌症，需要科学加速度

北京大学肿瘤医院药房里部分抗癌药。 新华社发

近日，一条关于“16名癌症患者仅用药半年肿瘤全部治愈”的新闻，吸引了很多人的关注。据报道，16名接受研究的dMMR型结直肠癌患者，每个人都服用相同的GSK的单株抗体PD-1药物dostarlimab。利用这种免疫药物疗法实验后最终发现，所有患者身上的癌症消失，病情完全缓解，体检、内窥镜检查、MRI扫描等手段都无法检测到直肠肿瘤。而且在一年后的跟进研究显示，全部16人都没发现癌症复发。

那么，癌症顽疾真的被彻底攻破了吗？这种药物的“神奇”之处又在哪里？

全部治愈或是“夸大”

“报道中，16名癌症患者仅用药半年肿瘤全部治愈的新闻有些夸张。”曾任职于中国医学科学院医学信息研究所的《百科知识》杂志副主编张田勘公开表示，首先，报道中关于参加治疗的人数说法不一。论文原文描述的是，16名患者中，真正接受药物试验治疗的病人只有12人。这些病人是错配修复缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直肠腺癌患者。

对于这些病人，研究者每3周给予一种新药物——抗PD-1单克隆抗体单药dostarlimab，持续6个月。总体结果是，12名患者完成了新药物治疗，并接受了至少6个月的随访。所有12名患者都有临床完全缓解，并且在随访期间（6至25个月）没有出现癌症进展或复发的病例，也未发现3级或更高级别的不良反应。

张田勘认为，如果再进一步了解，还有更多的细节和内容需要推敲。

据介绍，这种癌症只是错配修复缺陷型Ⅱ期或Ⅲ期直肠腺癌患者，而非所有直肠癌和所有分期（0-Ⅳ期）。错配修复缺陷型直肠腺癌患者只占所有直肠癌患者的5%-10%，而新药物对绝大部分直肠癌无效，因为两者的基因不同。

其次，接受治疗的患者只是临床症状消失，而非治愈。对于治愈，有一个普通的标准，即治疗后5年不复发，也就是有5年生存期才称得上治愈。而从严格意义上看，只有治疗后永远没有复发，才算治愈，5年生存期也只是一种相对治愈。

因此，该项研究作者的结论非常谨慎：错配修复缺陷型晚期直肠腺癌对药物PD-1阻断高度敏感，需要更长的随访时间来评估结果。

但是，这次免疫药物疗法实验的成果令人惊喜。其原因是，单凭服用药物的免疫疗法便治好病人，避免了因化疗或开刀而影响病人正常身体功能。该项研究的参与者迪亚兹曾公开表示，这是癌症史上前所未见的状况。尽管参与试验性治疗的患者数量较少，但每位患者都完全缓解，这是以前闻所未闻的结果。

但需要注意的是，该研究的不良反应事件较多。迪亚兹表示，由于此次参与实验的患者人数较少，下一步，研究团队需要找寻胃癌、前列腺癌和胰脏癌患者进行测试，来验证这一实验能够扩展到其他癌症治疗中——这可能为泛肿瘤转移性疾病治疗打开大门。

人体自身免疫系统“发威”

从报道来看，新药物dostarlimab确实有其“神奇”之处，那么它的“神力”到底来自哪里？

“它的思路来自解放人体自身的免疫系统，撕下癌细胞的面具，让人体自身的免疫系统能识别并摧毁它们。”省免疫学会理事张风肖说。

免疫治疗，通俗地说，就是靠激活人体自身免疫来对抗癌细胞。

“人体T淋巴细胞有一个受体，叫PD-1，身体很多器官的细胞表面分泌一个蛋白，叫PD-L1。两者结合后，T细胞就不会对这些器官进行攻击，这是身体正常的免疫保护机制。”张风肖说，为了逃避T细胞的攻击，有些类型的癌细胞表面也分泌PD-L1。PD1抑制剂是一种拮抗PD-1的抗体，两者结合后这种免疫保护机制就被解除，T细胞就能识别和攻击癌细胞了。

抗免疫抑制剂药物的研发是近年来抗癌研究的热门赛道，已经陆续有了不少成果，新药物dostarlimab就是这条热门赛道上的“新秀”。

这种新疗法，还要从2018年诺贝尔生理学或医学奖的获奖者说起。

癌症和人类之间，一直持续着一场艰难的、代价惨重的战争。传统癌症治疗方法主要有3种：手术、放疗和化疗。

“这些‘切割、燃烧和毒杀’癌细胞的技术，不但有强烈的副作用，会出现‘杀癌一千，伤正常细胞八百’的效果，而且只能够治愈一部分癌症患者，剩下的癌症患者亟需更好的治疗方法。”张风肖说。

与化疗等损伤性旧疗法不同，主动免疫的应用和被动免疫预示了一种新的、经过改进的医疗武器的诞生，它将在抗击癌症的战争中充分释放巨大的潜能。

美国科学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑分别发现了束缚免疫T细胞的两种分子：CTLA-4和PD-1/PD-L1，它们都有抑制免疫系统的功能。

一个新的思路由此而来：解除它们，不就等于解放了人体自身的免疫系统吗？

以此为契机，便产生了抗病抗癌的新方式，那就是寻找到抑制CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物，这就等于解除了T细胞的刹车，让T细胞充分发挥杀灭癌细胞的作用。

艾利森和本庶佑因为对免疫抑制分子的发现，获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。在他们发现的基础和原理上，医药公司研发了相应的药物来治疗癌症，产生了一系列抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体药物，并统称为免疫检查点抑制剂。

2018年，首个PD1抑制剂在我国上市，被看作是我国肺癌领域治疗新的里程碑。“免疫治疗的最大优点就在于高效、低毒。和目前已有的治疗方案相比，它的效果要优于化疗。”张风肖表示。

现在的新药物dostarlimab就是免疫检查点抑制剂的一种。其原理是抑制PD-1分子，以解放体内的T细胞，让其发挥正常或超常的杀灭癌细胞的功能，这类药物尤其适用于不能手术的晚期癌症，以及对放疗和化疗有严重副作用的患者。

更多新技术值得期待

近年来，全球恶性肿瘤发病率呈逐年攀升趋势，预计到2040年全球新发癌症患者约有2840万人。全球范围内，在31%的国家中，癌症相关死亡占总体死亡原因的首位；在74%的国家中，癌症相关死亡占总体死亡原因的前3位。我国恶性肿瘤新发患者数及死亡数均居全球第一，恶性肿瘤已成为一个重要的公众健康问题。

近年来，抗肿瘤药物的发展，逐渐打破了这种困局，改善了患者的生活质量，延长了患者的生存时间。

此外，除了针对特定靶点设计的相关抑制剂外，在肿瘤的治疗方面，一些新型的基因编辑及检测技术也为肿瘤的治疗带来了许多革命性的进步。例如CRISPR/Cas9基因编辑技术、蛋白降解靶向嵌合体PROTAC技术等。

CRISPR/Cas基因编辑技术是第三代基因编辑工具，该技术合成简单、周期短、操作灵活、效率高，已广泛应用于癌症的基础研究，并取得了一些令人鼓舞的进展。

其中，CRISPR/Cas9基因编辑技术是研究最深入、应用最成熟的一种类别。“CAR-T细胞疗法，就是一种利用CRISPR/Cas9技术将CAR基因递送至T细胞的特定部位，进行癌症的相关治疗。”专家介绍。

药物CTX110就是一款利用基因编辑技术改造的同种异体CAR-T细胞疗法，用于治疗CD19阳性的B细胞恶性肿瘤患者。

到目前为止，该项技术的使用还只是在体外治疗中应用，即从体内取出细胞，在实验室中使用CRISPR/Cas基因编辑技术进行改造，然后再注射回患者体内发挥抗肿瘤作用。

当然，该技术的应用也存在一定的局限性和挑战，如脱靶效应、人体对细菌源性Cas9蛋白的免疫反应的问题等，好在一些新型的技术策略发展正逐步完善这些局限。

目前，临床上大多数抗肿瘤药物是基于小分子的，利用“占据驱动”的作用模式发挥抗肿瘤作用。不同于传统的小分子抑制剂，蛋白降解靶向嵌合体PROTAC技术是一种利用泛素-蛋白酶系统对靶蛋白进行降解的药物开发技术，为新药研发提供了一种新的思路。PROTAC由靶蛋白的配体、E3连接酶的配体和连接子组成，既可结合E3泛素连接酶，又可结合胞内蛋白质，通过把靶向的蛋白质招募到E3泛素连接酶附近来实现靶向蛋白质的多泛素化，最后被蛋白酶体降解。

2013年，有医药公司将这一技术逐步应用至临床；2021年，基于PROTAC技术开发的抗癌新药ARV-471和ARV-110展开了II期临床实验。

“但部分研究还处于基础实验或临床前阶段，尚未推广到临床治疗，很多药物还处于基础研究或临床研究的早期阶段。”张风肖说，随着基础研究的不断深入，相信会有更多更有效更安全的药物应用于临床。（河北日报记者王璐丹）